千万分之一的细胞了解癌症的不羁起源有助于早期诊断和早期诊断拯救生命print-edition iconSep 14th 2017


<p>DIANE MILLEY,一位老师,记得在2013年夏天学校解散之前得到了小而干燥的咳嗽</p><p>她并不担心:她认为自己一般都很健康 - 她每周跑三次去健身房她在布拉德福德的医生马萨诸塞州,让她接受抗生素治疗当她们不工作时,她进行了X光检查显示肺部有结节支气管镜被命令从肺部取回组织样本当她从麻醉剂中走出来时,她记得听到了两名医务人员谈话一说“这是恶性的”她患有晚期肺癌米利女士的身体像所有人体一样,含有数十万亿的基因组副本理论上,所有这些副本应该或多或少相同在实践中多年来,它们都以不同的方式被敲打</p><p>驱动细胞新陈代谢的氧气会损害基因存储的DNA;背景辐射和暴露于许多低水平致癌物质也是如此;阳光和病毒感染也是如此;关于饮食和娱乐性药物的选择,特别是酒精和烟草(Milley女士弃权),这种损害的大部分很快就被DNA修复酶所固定;千分之一不到一个突变持续存在但磨损累积很多这样的变化几乎没有差别一些对有关细胞有影响,减少或消除其完成工作的能力但是单个细胞的贡献减少了然而,有一些基因,其中未校正的损害可能很重要最重要的是控制细胞生长的基因,例如HER2,它告诉细胞如何制造一种叫做人类表皮生长因子受体2的蛋白质这是一种蛋白质,当它看到一种特定的激素时,告诉它所处的细胞分裂HER2基因中的突变可以使细胞在没有需要时增殖</p><p>当它们这样做时,它们的子细胞将分享HER2突变,将继续做同样的事情在基因组中的大约20,000个基因中,有几十个像HER2一样,当它们出错时会导致不需要的细胞分裂为了预防这些问题,有各种肿瘤抑制基因,其工作是o确保以这种方式受损的细胞将自己关闭最着名的是一种叫做p53的蛋白质的基因,如果它们的DNA被破坏,它会阻止细胞再生</p><p>但这些肿瘤抑制基因也会受到突变的数字游戏因此,随着时间的推移,随着遗传损伤的累积,在人体数万亿个细胞的某个地方出现的可能性增加,通过关键基因的五六次突变,发展出无需检查的成长能力</p><p>这种可能性对每个人来说都不一样有些人从基因组中的怪癖开始,这使得他们更容易受到基因BRCA1和BRCA2的影响,这些基因描述了修复DNA的蛋白质;继承一个或另一个的受损版本的人面临更高的癌症风险(特别是乳腺癌和卵巢癌),因为一个关键功能已经受到损害,一旦肿瘤开始就需要更少的肿瘤突变它的不规则增长会带来越来越多的突变:英格兰剑桥以外的桑格研究所的癌症基因组计划已经发现癌症只有十个突变或多达几百个虽然所有的细胞都在癌症是来自一个亲本细胞的后代,它们随着时间的推移变得越来越多样化一些细胞松散并在其他地方开始自己的新肿瘤身体的免疫系统通常会认识到某些东西是不对的并且试图对抗癌症并减缓它的传播有时它会赢,阻止癌症或杀死它有时它不会当米勒女士的癌症被诊断出所有可能出错的事情已经存在;肿瘤发育良好,已经扩散到肺部以及更远的地方如果事先被诊断出来,那对她来说会好得多(见图表)但是对于肺癌,与许多其他形式的疾病一样,通常很少有症状直到疾病已经进入晚期如果早期可以可靠地检测到癌症,可能会挽救许多生命在一些富裕的国家,一些癌症 - 例如乳腺癌,前列腺癌和子宫颈癌 - 在它们开始之前经常被发现</p><p>引起症状 现在研究人员正在努力进一步改进诊断工具,以便在早期发现更多类型的癌症(并且具有更高的可靠性)对于一些人来说,这是一个非常私人的追捕Billy Boyle,一家小型生物技术公司Owlstone Medical的总裁,总部设在英国剑桥的人是其中之一他在2014年圣诞节早晨失去了他的妻子凯特,母亲给他们的两个小男孩</p><p>她死于结肠癌已被逮捕太晚波伊尔先生说,如果检测到结肠直肠癌早期,95%的患者存活只有6%存活下来如果癌症达到第四阶段对于许多癌症,早期发现是“我们提高生存的最佳机会”,Boyle先生说,Boyle先生希望通过离子迁移来检测呼吸道上的癌症光谱仪 - 一种通过使化学物质通过振荡电场来称重化学物质的小工具</p><p>呼吸中含有大量的有机分子,可以反映人体新陈代谢的症状,这会影响代谢物</p><p> lism,这样做应该改变呼吸上的分子模式虽然Owlstone的系统非常小 - 它适合硬币大小的芯片 - 它是敏感的,识别十亿分之几的分子公司希望当它确定了与特定癌症相关的分子“指纹”时,它能够比其他测试更早地发现疾病</p><p>改进的诊断可以做的不仅仅是更快地发现癌症它们还可以揭示癌症的弱点因为癌症药物的作用不同有些方法可以很好地对抗有一组突变的肿瘤,但留下一些已经被其他途径变成癌症的肿瘤,基因医学基金会主席,医学基金会,一家位于马萨诸塞州剑桥市的诊断公司负责人表示,在美国有14种抗癌药物现在有“伴随诊断” - 显示癌症是否可能对他们敏感的测试,例如Milley女士的肺癌,结果证明是港口一种突变意味着她可以使用针对特定蛋白质的药物进行治疗(参见文章)到目前为止,根据基金会新药,对治疗50%至60%的实体肿瘤进行此类基因检测,可以立即扫描许多基因突变的癌症机制和新技术意味着这种测试将在不久的将来提供更多信息许多人,包括英格兰首席医疗官萨利戴维斯,希望癌症患者能够常规地对他们的肿瘤进行基因筛查</p><p>位于马萨诸塞州沃尔瑟姆的诊断公司ThermoFisher希望通过在大规模生产的芯片上提供所有感兴趣的基因来鼓励这一点</p><p>其中一些突变将帮助医生选择针对特定癌症的最佳药物,其他人可能会指出它是如何可能的开发测试还将确定尚未批准治疗的突变 - 但临床试验中有一个大卫海曼,纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心正在进行一项实验性药物larotrectinib的试验,该试验预计可用于癌症,其中一种名为NTRK1的基因经历了特定的突变,因为该突变的发生率不到1%</p><p>癌症患者,招募人员参加试验是一项“艰巨的努力”,他说这是值得的,尽管这种药物是对50名患有17种不同类型肿瘤的患者进行测试的结果发表于6月,78%的患者有12种不同的肿瘤药物对药物的反应除了选择合适的药物外,基因检测也开始更多地揭示任何个体癌症的结果和风险 - 这对于决定是否需要对癌症进行治疗非常有用MammaPrint测试,总部设在阿姆斯特丹的Agendia分析了早期乳腺癌基因的活性如果早期乳腺癌患者经常以这种方式进行检测,那么那些不需要化疗的患者gery可以被选中(最近一项对患者的研究发现58%属于这一类)来自犹他州盐湖城的Myriad Genetics公司的前列腺癌也有类似的测试</p><p>最近的一项研究表明遗传的人P53肿瘤抑制基因的突变可能建议进行全身MRI扫描以筛查癌症,因为他们的未受保障的细胞特别危险从肿瘤识别基因通常意味着通过活组织检查来检索癌细胞 这是侵入性的,通常在疾病过程中只进行一次但是癌症是异质的和不稳定的;在肿瘤的其他地方,以及随后肿瘤的进展,事情可能看起来不同这些挑战现在正在通过血液测试来解决,这种技术被称为“液体活检”肿瘤将DNA排入血液中,这些循环的DNA片段可以进行测试突变定期测试这种DNA可能是一种跟踪肿瘤突变的方法位于伦敦的癌症研究所最近表明,它可以使用液体活检来判断患者是否可能从新型药物称为PARP抑制剂使用液体活组织检查,研究人员能够在短短四到八周内发现该药物是否有益</p><p>液体活检也是一种有前途的技术,用于常规监测已成功治疗癌症的患者,以免美国国家癌症研究所(NCI)研究员Mark Roschewski认为,这项技术可能会“更加敏感”比射线照相成像“Biopsies优化对于开发这些液体活检的公司来说,最重要的问题是该技术是否也适用于Boyle先生正在追逐他的呼吸测试的早期检测市场Guardant Health,一家位于Redwood City的公司,加利福尼亚目前提供液体活检,使患者能够获得肿瘤的基因谱</p><p>正在利用它收集的数据来研究早期发现的可行性</p><p>警卫的Helmy Eltoukhy说,该公司对其寻求的标记是“不可知的”</p><p>血液,这意味着它的研究人员不会仅仅寻找来自肿瘤的DNA - 如果数据表明RNA(DNA的亲缘关系)或蛋白质提供了指示,那么这就是他们所看到的所有诊断测试必须克服两个障碍他们必须足够敏感,以确定那些患有疾病的人,并且具体到足以让他们看不到疾病的迹象目前使用越广泛,第二个要求就越重要;假阳性是现有测试的一个普遍问题,如乳房X光检查和PSA,前列腺癌检测(这就是为什么PSA筛查虽然在美国常见,但在欧洲却不那么普遍)在液体活组织检查中,挑战将是检测癌症 - 针对嘈杂和混乱背景的具体信号NCI癌症预防部门主任Barry Kramer警告说,相同的标记可以在不同器官中具有不同的功能他指出,神经母细胞瘤的程序筛查婴儿在开始采摘后停止了Eltoukhy先生表示,早期检测的阿基里斯的脚跟是其他人警告说,针对DNA的液体活检对于早期检测来说永远不够灵敏,因为早期肿瘤,过多的增长不值得临床关注,也没有降低死亡率特异性可能会流出很少的DNA,或偶尔流下它;其他分子可能更有说服力尽管如此,生物技术公司对于这个想法很感兴趣Grail是硅谷的液体活检初创公司,Illumina是一家测序公司,最近筹集了9亿美元今年早些时候,Guardant筹集了3.6亿美元,并且Alphabet投资了6500万美元的旧金山创业公司Freenome有类似的计划Grail已经开始对其技术进行试验,该技术将招募120,000名正在接受乳房X光检查的女性,看看它的技术是否确实提供早期检测是否有必要将液体活检适应人群筛查将取决于他们的成本 - 目前仍然太高,无法广泛使用 - 他们的敏感性,并且至关重要的是,他们的假阳性率假阳性后的不必要的调查对患者来说既令人担忧又令人衰弱,而且对医疗保健系统来说代价高昂</p><p>但有些人,例如正如Sloan Kettering纪念馆的肿瘤学家路易斯·迪亚兹(Luis Diaz)所说,最初的过度诊断是前进的必要部分:“一个人从未学过ri没有掉下来的自行车“血液筛查的成本和难度是Owlstone小小的用途之一测试代谢物的呼吸并不需要肿瘤开始脱落DNA英国的NHS正在进行1100万英镑的试验怀疑患有肺癌的患者的技术也正在通过其他方式进行检查 如果发现这项技术可靠,它可能会被扩展用于人群筛查7月,Owlstone表示将与学术合作伙伴合作,看看是否可以扩大呼吸活检以吸收膀胱,乳房,肾脏,胰腺,前列腺,大脑,头颈部癌症毫无疑问,血液活检将是未来追踪和分析肿瘤的核心但是为了早期发现,其他选择可能会胜出;成功不取决于哪家公司以最多的钱开始,但却提供了最大的收益</p><p>医疗保健系统将寻求采用大规模工作的技术更多的癌症可以用最基本,
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